2022年3月31日，受张寒副教授的邀请，美国新泽西理工学院(New Jersey Institute of Technology) 生物医学工程系杰出教授 Bharat B. Biswal 在第14期上科大生医工在线学术讲座上进行了题为 “脑白质的静息态功能连接 (Resting-State Functional Connectivity: What is in the White Matter?)” 的讲座。
Biswal 教授和他发现的“经典的”运动区静息态功能连接
Biswal 教授博士毕业于威斯康辛医学院 (Medical College of Wisconsin) 后，在该校进行博士后研究并获得正式教职。2001年后，他一直在新泽西医学院的放射学系 (Department of Radiology at the New Jersey Medical School) 和新泽西理工学院生物医学工程系工作。从博士时，他就开始研究功能磁共振 (functional Magnetic Resonance Imaging, 简称fMRI)，并在1995年首次用 fMRI 发现了静息态功能连接 (resting-state functional connectivity)，这引领了后来整个静息态 fMRI 领域，是研究人脑如何组织工作的最重要的方法之一，是脑连接谱乃至之后世界范围内开展的“脑计划”的重要研究手段。通过 Biswal 教授持续不断的推进，静息态 fMRI 这一领域不断开花结果，产生了大量重要的发现，在破解人类大脑感觉、认知、情绪、疾病机制等方向上迈出了实质的步伐。Biswal 教授一直在 fMRI 数据分析和方法学研究上开展研究，在心理学、神经科学、工程学领域高水平杂志共计发表了400多篇文章，获得3.7万次的引用。
Biswal 教授的本次讲座从 fMRI 的成像机制讲起，综述了静息态 fMRI 和静息态功能连接领域中每个重大的里程碑，并特别向大家介绍了一个全新的领域，即脑白质 (white matter) 中存在的功能连接及其方法学研究和在脑疾病中的应用研究。该领域打破了人们的一些固有观念，如“功能连接仅仅出现在灰质 (grey matter) 上”，“白质上仅仅是各种生理和测量噪声，并不含有计算功能连接所需的信号”。
左：灰质和白质的静息态 BOLD fMRI 信号的频谱
右：运动区静息态功能连接和任务态激活图高度一致
首先，Biswal 教授介绍了静息态 fMRI 这一技术的发现，这是在 fMRI 噪声研究中产生的一个领域。研究者发现即使被试处于完全静息不做任何任务的情况下，在传统的任务激活区如初级视觉区 V1 上仍然有周期性的血氧水平依赖 (Blood Oxygen Level Dependent，简称 BOLD) 信号存在，这类信号的频谱，在低频段 (<0.1 Hz) 存在 1/f 的特性，而且，白质的 BOLD 信号也存在类似特征 (这为后面研究白质功能连接埋下了伏笔)。当进一步研究这类信号在不同脑区之间的相关性时 (这种相关被 Karl Friston 博士最早定义为功能连接，最早在脑电 EEG 中发现，并进一步扩展到 fMRI)，Biswal 教授当时发现，即使是不做任务时，两侧运动区也存在 BOLD 信号的高度相关，且这种相关形成的空间模式，和任务态 (如对指任务 Finger tapping) 时的激活模式非常相似。在后续工作中，Biswal 教授利用当时最大的静息态 fMRI 数据集“1000 Connectome”发现了人脑中广泛存在的20个静息态功能网络，以及它们和年龄、性别等变量之间的联系。
利用独立成分分析 ICA 得到的20个经典的静息态脑功能网络
随后，Biswal 教授介绍了静息态 fMRI 在婴幼儿发育、儿童注意缺陷及多动障碍 (ADHD)、脑肿瘤、老年痴呆症中的应用。在婴幼儿脑功能研究中，由于无法要求婴幼儿执行某种任务，因此，静息态 fMRI 可在婴幼儿自然睡眠状态中观察大脑功能连接的发育。他详细介绍了由上科大生医工学院张寒副教授等人在2019年发表的利用婴幼儿脑发育图谱数据 (Baby Connectome Project) 开展的婴幼儿大脑功能连接的工作。该工作发现了在新生儿上，通过种子点功能连接 (seed-based FC) 可得到和通过独立成分分析 (ICA) 类似的结果，而且结果的重测信度非常高。
利用婴幼儿脑图谱数据 BCP
发现的高度鲁棒的新生儿大脑功能连接结果
在脑疾病研究上，Biswal 教授以 ADHD 为例，介绍了在执行控制网络 (executive control network) 和默认网络 (default mode network) 上 ADHD 儿童功能连接的异常降低的研究。在脑肿瘤手术计划研究中，静息态功能连接还可以作为无法很好完成任务激活检测的肿瘤病人的静息态瘤周功能区定位。在阿尔茨海默症 (Alzheimer’s disease, 简称 AD, 俗称“老年痴呆症”) 的研究中，早在2002年静息态功能连接就发现了 AD 病人大脑功能连接的普遍下降。随后，人们发现在不同的神经退行性疾病中，静息态功能连接的改变模式是不同的，存在一种“疾病特异的脑连接模式” (Zhou et al., 2010)。在 AD 的早期，研究者也发现了静息态功能网络整体的异常 (Wang et al., 2010)。
紧接着，Biswal 教授介绍白质 BOLD 信号和白质功能连接。他介绍道：白质存在 BOLD 信号而且可以被 BOLD fMRI 检测到是有生理基础的，比如白质广泛存在 (虽然比灰质要小3-7倍) 血管和血流，而且白质的 BOLD 信号随任务激活可发生改变，并可在静息态时发现和神经元活动相关联的白质 BOLD 信号波动。一篇非常经典的丁肇华博士等人发表在 PNAS 上的论文显示，白质和灰质在静息态和任务态均存在广泛的功能连接，且这种功能连接可被任务刺激所改变。
白质和灰质在静息态和任务态均存在广泛的功能连接，且这种功能连接可被任务刺激所改变
Biswal 教授课题组在该方向的研究主要集中在白质信号的相关分析、体素水平的白质信号低频振幅 (ALFF) 分析和白质信号的脑网络分析上。他首先介绍了通过胼胝体这一重要的脑白质结构开展的全脑种子点相关研究，并发现了10个从胼胝体到其他灰质脑区的功能网络。然后，Biswal 教授介绍了通过 K 近邻聚类找到的12个白质功能连接网络以及它们两两之间的网络水平功能连接，和它们和灰质功能网络之间的高度可信的白质-灰质功能连接。
通过 K 近邻聚类找到的12个白质功能连接网络
此外，Biswal 教授的研究还发现，胼胝体的不同部分对应了不同的白质功能连接网络。这一研究是对人脑功能组织特性研究的重要补充，再次证明了白质的静息态自发活动 BOLD 信号并非完全是噪声。Biswal 教授随后的研究进一步发现了由弥散张量成像 (DTI) 得到的通过胼胝体不同部位的主要白质纤维束和白质静息态功能连接的高度重合。这一研究进一步证明了白质的 BOLD 信号和白质的纤维束以及白质的解剖连接之间存在密切关联。
胼胝体不同部位的解剖连接和功能连接高度重合
Biswal 教授进一步介绍了课题组在白质动态功能连接中的重要发现，即动态功能连接也存在于白质脑区之间，以及白质和灰质之间，且这些动态功能连接的信度也是比较好的。
灰质和白质的传统静态功能连接
和动态功能连接及他们的重测可测信度
最后，Biswal 教授介绍了他们在白质功能连接的一些临床应用研究中的发现。其采用 OASIS 公开数据集的研究发现，相比正常老人，AD 老人大脑白质中的 BOLD fMRI 信号的低频振幅 (ALFF 和 fALFF) 以及局部一致性 (ReHo) 存在显著改变。
相比正常老人，AD 老人大脑白质中的 BOLD fMRI 信号的低频振幅 (ALFF 和 fALFF) 以及局部一致性 (ReHo) 存在显著改变
在讲座的尾声，Biswal 教授为大家展望了白质功能连接的研究前景。其中，研究如憋气导致血液 CO2 水平升高、服用 (如麻醉剂等) 药物所造成的生理改变，如何调节白质功能连接以及动物模型研究，可能是揭示白质静息态 BOLD 信号和静息态功能连接生理意义的重要方向。在方法学研究中，如何融合现有的白质分析方法分析白质功能连接，并验证其可靠性和信度是重要的方向之一。最后，白质静息态功能连接的临床应用研究前景广阔。
最后，Biswal 教授和听众就白质功能连接的未来应用热点和潜在突破口进行了热烈讨论，特别就白质功能连接在脑疾病和精神障碍中的个体诊断和人工智能技术开发进行了交流。静息态白质 BOLD fMRI 和白质功能连接是静息态 fMRI 的重要研究方向，也是未来研究的热点，对于 Biswal 教授及其研究组来说，在这一方面开展全球范围内的合作，对该领域的发展至关重要。Biswal 教授和主持人张寒副教授特别讨论了和上科大生医工研究团队开展从理论到应用、甚至在成像和动物模型方面开展合作研究的规划和前景。Biswal 教授欢迎对他们团队工作感兴趣的老师学生与他联系和交流 (邮箱：bbiswal@gmail.com)。
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