2022年2月17日，受上海科技大学生物医学工程学院助理教授罗宗化的邀请，耶鲁大学医学院 (Yale School of Medicine) 放射与生物医学影像系 PET 中心主任黄艺耘教授为大家带来了题为 “PET Neuroimaging in Neuropsychiatric Disease Research and Drug Development” 的线上学术讲座。
黄教授是国际知名的正电子药物和放射化学领域的专家，2017年获美国放射学及生物医学影像研究院授予的杰出研究员奖 (Distinguished Investigator Award)。黄教授致力于新型正电子放射性药物的研发，重点研究用于神经/精神疾病、药物滥用、代谢系统疾病和肿瘤等疾病的新型正电子显像探针的开发、评价及临床转化和应用。黄教授先后获得美国国立卫生研究院 (NIH) 多项国家级基金及私立研究机构的资助，在知名期刊上发表 SCI 论文250余篇，获得专利4项。黄教授曾任多个国家的科学基金评委，多个学术期刊的编委、审稿人以及大型国际学术会议的组织委员和论文评委，应邀在世界各地的知名大学和研究机构做过170多场学术报告。同时黄教授还与许多大型的跨国制药公司合作研发新型的正电子探针并用于新药研发。
黄教授采用临床上应用最广泛的 “世纪分子” ——[18F]FDG，开启了精彩的报告内容，简述了 FDG 的发展历史以及其在多种肿瘤疾病显像中的应用 (图1)。随后，黄教授在报告中分享了 PET 神经影像在研究药代动力学、生理条件下靶点蛋白浓度、神经递质功能、药物研发以及药物治疗效果评估等方面的应用。
图1. [18F]FDG PET 在临床中的应用
Methamphetamine 和 Cocaine 是能使人形成瘾癖的精神药品。黄教授介绍了 [11C] Methamphetamine 和 [11C] Cocaine 在正常人大脑内的 PET 显像 (图2)。结果显示，[11C] Cocaine 在脑内的吸收峰值和清除速度比 [11C] Methamphetamine 快，从影像的角度直观地解释了为什么 Methamphetamine 的成瘾毒性要高于Cocaine。通过 PET 影像学检测结果，可以揭示 Methamphetamine 和 Cocaine 在人体内的药代动力学和药效学之间的关系，也用于检测跟踪成瘾患者的戒断研究。
图2. [11C] Methamphetamine 和 [11C] Cocaine
在正常人大脑内的 PET 显像
此外，黄教授还介绍了其他成瘾性药物，如 Amphetamine, Cocaine, Nicotine 和 Morphine 等药物对人体大脑多巴胺水平的影响 (图3)。这些药物通过囊泡释放和抑制多巴胺转运体，使纹状体的细胞外多巴胺含量大幅上升，从而解释了成瘾性药物产生愉悦反应原因。
图3. 精神类药物对脑内多巴胺分泌的影响
黄教授介绍到 PET 分子探针作为直接的生物标志物，可以监测目标蛋白 (如受体、酶等) 在病理生理条件下的水平变化。黄教授以阿尔兹海默症 (AD) 为例介绍了通过 Aβ (β-淀粉样蛋白) PET 显像来诊断、监测和评估 AD 治疗进展与效果。对2例认知障碍 (MCI) 老年受试者进行 [18F]Florbetaben PET 显像，显示 AD 患者脑内的 Aβ 水平远高于认知功能正常的大脑 (图4)。
图4. Aβ 的 [18F]Florbetaben PET 显像
PET 分子探针还可作为间接的生物标志物，检测神经传递功能障碍和递质系统失调，并研究递质系统之间的相互作用。黄教授展示了他们团队使用突触囊泡糖蛋白2A(SV2A) PET 分子探针 [11C]UCB-J 进行大脑 PET 显像，结合影像结果 “看到” 突触的分布、量化大脑中的突触密度 (图5)。图中我们可以发现所有灰质区域的放射性浓度都很高，而白质区域的吸收低。
图5. 大脑突出囊泡蛋白 2A 的 [11C]UCB-J PET 显像
黄教授及其团队利用 SV2A PET 显像可以非侵入性地定量研究整个大脑中突触密度的特性，成功展示了 SV2A PET 显像在癫痫、AD、帕金森综合征 (PD) 等疾病中影像突触丢失的生理病理特征 (图6)。黄教授还关注到我校 iHuman 研究所近期在 Science 上发表的有关致幻药物的发现工作，并向大家展示了其团队利用 [3H]UCB-J 放射自显影成像研究致幻药物对猪脑中的 SV2A 的表达水平的影响 (图7)。
图6. [11C]UCB-J PET 影像在 PD 的研究
图7. 注射 Psilocybin 后 SV2A 的
[3H]UCB-J 放射自显影的研究
黄教授在讲座中还介绍了 PET 成像在辅助药物开发以及监测药物治疗效果中的广泛应用。通过设计 PET 探针，使其与药物竞争结合药物作用靶点，分析受体占用和血浆药物浓度关系。根据 PET 成像的放射强度等参数计算药物允许剂量、血药浓度、探究治疗反应和潜在不良反应的相关性，从而为药物的Ⅱ、Ⅲ 期临床试验选择合适的使用剂量。在实际应用中，黄教授介绍了其团队使用 [11C]LY2795050 对阿片受体开展受体竞争结合实验，通过双参数 NLME 模型、双参数 NLLS 模型和单参数 NLLS 模型分析药物的血药浓度和受体占有率的关系，开发了一种高亲和力高选择性的阿片受体拮抗剂 LY2456302 (图8)。
图8. [11C]LY2795050 PET
在研究阿片受体占有率
和血浆药物浓度中的应用
在报告的最后，黄教授与听众们进行了积极的互动，对听众们的问题进行了详细的解答，并以一首轻松诙谐的 “多巴胺之歌” 结束了讲座。
Dopamine is LOVE.
Dopamine is LUST.
Dopamine is ADULTERY.
Dopamine is MOTIVATION.
Dopamine is ATTENTION.
Dopamine is MANHOOD.
Dopamine is FEMINISM.
Dopamine is ADDICTION.
MY, DOPAMINE'S BEEN BUSY!
Dopamine is the molecule behind all our most sinful behaviors and secret cravings.
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